进展期胃癌的二线治疗进展

胃癌患者的死亡率在世界范围内肿瘤相关死亡中位居第二位。每年大约有100 万新发病例和80 万死亡病例[1]。即使行根治术后，局部复发及远处转移的风险仍非常高。姑息化疗仍是进展期胃癌的主要治疗选择。

胃癌的治疗获益存在地区差异。由于其病因、发病率、临床病理特征，甚至治疗模式在亚洲和西方社会都存在明显差异，所以，进展期胃癌的治疗方案根据地域差异无统一标准。目前，顺铂联合氟尿嘧啶类药物为基础的治疗方案是亚洲及西方国家进展期胃癌的一线治疗首选，在亚洲，多选用S1，而氟尿嘧啶是西方国家的首选。如果患者体力状况良好，也可采用三药联合治疗。在英国和澳大利亚多加用蒽环类药物。而在美国和其他欧洲国家，对体能状态好的患者加用多西他赛联合治疗[2-4]。但化疗后的中位生存期均不超过一年。

胃癌的二线治疗在东亚地区较西方国家普遍。根据包含一项纳入1080 患者的Ⅲ期临床研究及其他研究的汇总数据，结果显示20%~50% 的进展期胃癌患者在一线治疗失败后会接受二线治疗。而在日本等东亚国家，超过70% 的患者会接受二线治疗[5-7]。2014 年日本学者综合分析了两个不同时期开展的一线治疗的随机研究，JCOG9205(1992—1997)和JCOG9912(2000—2006)，旨在观察两个研究的对照组，即氟尿嘧啶单药组，在一线治疗进展后的二线治疗及生存情况。在JCOG9205 研究后，伊立替康、紫杉醇等药物开始应用到二线治疗，所以后期的 JCOG9912 研究的患者更多接受了二线治疗(83% vs. 52%)，并且接受新药治疗的比例更高(77% vs. 10 %)，因而，JCOG9912 研究中的患者无论是OS(HR 0.74，95%CI 0.56~0.99)还是 OS-TTF(HR 0.76，95%CI 0.57~1.01)均比以前的研究更长，提示二线治疗可能是患者生存期延长的原因[8]。

既往多项Ⅱ期临床试验结果显示了不同治疗方案在二线治疗时的有效性。这些治疗方案包括氟尿嘧啶、多西他赛、奥沙利铂、S1、顺铂、伊立替康，紫杉醇的单药或联合治疗。这些方案在二线中的疗效比较一致，没有任何方案显示出明显的优越性[9-11]。大多数报道的研究存在样本量较少，选择偏倚，缺少对照组，一线化疗差异大等局限性。因此，早在2002 年Thuss-Patience[12]开展了晚期胃癌单药伊立替康二线化疗对照BSC 的Ⅲ期研究，由于入组太慢，该研究于2006 年终止，并且直至2011 年才发布最终结果。但仍于40 例患者中，显示了伊立替康较BSC，可显著延长OS(4.0 个月vs. 2.4 个月，HR 0.48)，并且一线化疗是否于3 个月内进展为独立预后因素。2012 年5 月韩国学者Kang[13]主持的Ⅲ期随机对照研究中证实一线使用氟尿嘧啶联合铂类治疗失败后，选择多西他赛或伊立替康二线化疗对比最佳支持治疗，延长了 2.5 个月的总生存获益(5.3 个月vs. 3.8 个月)，且与对照组的不良反应相似，多西他赛或伊立替康的生存无差异(5.2 个月vs. 6.5 个月，P=0.116)。2013 年Ford 等报道了Ⅲ期多中心开放标签随机对照 Cougar-02 研究发现，当食管胃腺癌对铂和氟尿嘧啶产生耐药性时，单药多西他赛可作为食管胃腺癌的一个有效的二线治疗方案。研究显示，ECOG 0~2 分的西方晚期胃癌患者中，多西他赛二、三线化疗较积极对症治疗，不仅可以延长OS(5.2 个月 vs. 3.6 个月，HR 0.6)，并且明显减轻疼痛，改善生活质量。研究除了胃食管结合部和胃腺癌，首次包括了食管腺癌的患者，而且任何部位的肿瘤均有所获益[14]。继之，Kim 基于此3 项研究进行的meta 分析确证了晚期胃癌二三线化疗降低了死亡风险(HR 0.64)，伊立替康与多西他赛降低死亡风险的HR 分别为0.55 及0.71，并且好的体力状况以及长的化疗间期(>3 个月)是良好的预后因素， 患者可以从二线治疗中获益[15]。

伊立替康与紫杉类药物何种药物更具有优势呢?在日本，基于耐受性，周疗紫杉醇的应用比多西他赛和伊立替康常见。2013 年，日本学者进行了第一个头对头比较紫杉类药物和伊立替康在晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期临床研究(WJOG 4007G)，试验共入组了223 例患者，分别应用周疗紫杉醇80mg/m2d1、d8、d15 q4w 或伊立替康 150mg/m2d1，15 q4w，两组的中位生存期分别为9.5 个月和8.4 个月(P=0.38);中位无进展生存期分别为 3.6 和 2.3 个月( P=0.33);缓解率分别为21% 和14%(P=0.24);两组副作用均可耐受;接受后续化疗的比例分别为90% 和72%(P=0.001)。虽然单周紫杉醇方案显示出一定的延长总生存的优势，但两者无统计学差异。在该研究中两组均比既往的研究(多西他赛5.2 个月，伊立替康6.6 个月)获得了更长的生存期，可能因为研究入组的患者生活状态好(PS 0-1)，肿瘤负荷小(>50% 只有一个转移部位)，且排除了严重腹膜转移的患者，这些都是预后好的因素。另外，该研究中超过70% 的患者接受了三线以上的治疗，而既往研究中只有30%~40%，虽然三线治疗的生存获益证据不足，但两组间三线治疗比例的不同可能导致了生存的差异[16]。因为该研究只限于日本的患者，且不包括严重腹膜转移的患者，所以还需要进一步的研究来证实。基于这项研究，日本学者开展了一项Ⅲ期临床试验(ABSOLUTE)，把周疗紫杉醇方案作为对照组以观察白蛋白紫杉醇周疗和3 周疗法在进展期胃癌二线治疗的作用[17]，结果值得期待。

这些前瞻性随机临床研究的结果，共同为晚期胃癌二三线化疗提供了高级别循证依据，2015 年美国NCCN 胃癌指南中，对于二线治疗方案中的单药治疗方案包括多西他赛、紫杉醇、伊立替康，证据水平从2A 级升至为1 级。

在临床实践中二三线化疗仅能采用单药吗?两药联合有可能获得更佳疗效吗?近几年，国内外学者对此作了一些探索。在2014 年ASCO 中，日本的一项Ⅱ期研究Tomono Kawase[18]等报道了对比伊立替康和紫杉醇分别加S-1 治疗S-1 单药或S-1 加顺铂治疗失败后的晚期胃癌。研究分别探讨了伊立替康150mg/m2，紫杉醇80mg/m2，伊立替康80mg/m2 联合S-1 80mg/m2，紫杉醇50mg/m2联合S-1 80mg/m2四组比较。结果显示没有观察到四组间疗效不同(mOS：11.3 个月 vs. 11.3 个月 vs. 14.6 个月 vs. 10.5 个月;mPFS：3.0 个月 vs. 4.4 个月 vs. 3.8 个月 vs. 3.5 个月)。伊立替康和紫杉醇在延长生存方面无差异，而在S-1 或SP 治疗失败的晚期胃癌中二线序贯应用S-1 没有观察到疗效。2014 年日本学者Katsuhiko H 等[19]进行了S-1 为主化疗失败后伊立替康±顺铂治疗晚期和复发性GC 的Ⅲ期研究(TCOG GI-0801/BIRIP trial)，分为BIRIP 组：伊立替康 60mg/m2+ 顺铂 30mg/m2，d1，q2w 和单药伊立替康组150mg/m2，d1，q2w 。共130 例患者入组。BIRIP 组 PFS 显著延长(3.8 个月 vs. 2.8 个月，P=0.0398)。中位总生存期两组无显著差别，(10.7 个月 vs. 10.1 个月，P=0.9823)。虽然BIRIP 组客观缓解率提高不明显(22%vs. 16%，P=0.4975)，但BIRIP 组的疾病控制率提高显著(75% vs. 54%，P=0.0162)。3 级或更差的毒性反应的发生率两组间无显著性差异。血肌酐升高在BIRIP 组比较常见的(25%vs.8%，P=0.009)，但是在伊立替康组的任何等级腹泻发生率更高(17%vs.42%，P=0.002)。BIRIP 方案与单独伊立替康比较显著延长PFS，是可以接受的二线治疗方案，但并没有表现出生存获益。在该研究中，两组的中位生存时间超过了10 个月，也远远长于既往的研究，与WJOG 4007G 研究相似，这可能也得益于入组时患者好的生活状态以及患者的后续治疗，大约75% 的患者接受了三线治疗，主要是紫杉类药物，而且该研究中腹膜转移患者的比例少于既往研究。虽然研究主要是日本人群，但有40% 的患者一线未接受铂类药物，而西方国家，患者基本都会接受铂类为基础的一线治疗，这些研究结果是否适用于西方人群还有待于进一步的研究。日本学者Kazuhiro N 等[20]希望通过JACCROGC-05 研究证实伊立替康联合S-1 比伊立替康单药能延长S-1一线化疗耐药后晚期胃癌患者的生存。结果令人失望，联合治疗组的总体生存期为8.8 个月，单药伊立替康组为9.4 个月，两组没有统计学显著差异(P=0.9156)。在无进展生存期分别为4.8 个月和4.9 个月(P=0.1568)。而且3 级以上白细胞减少，中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少在联合治疗组发生率更高。所以，不建议序贯使用S-1 作为S-1 一线化疗失败患者的二线治疗。

关于紫杉醇联合治疗，国内学者做了相应的研究。北京肿瘤医院设计了紫杉醇/ 卡培他滨二线治疗晚期胃癌的前瞻性多中心Ⅱ期研究，结果显示KPS 评分≥60 分的36 例患者中，中位KPS 评分为80 分，均为铂类/ 氟尿嘧啶类药物治疗失败者，客观有效率达28.5%，中位PFS 为5.0 个月，中位OS为11.1 个月[21]。另一项来自国内的Ⅱ期研究显示[22]，在30例铂类/ 氟尿嘧啶类药物治疗失败的进展期胃癌患者中，应用紫杉醇/S-1 二线治疗，客观有效率达33.3% ，中位PFS 为3.6个月，中位OS 为7.2 个月。主要的毒副反应是骨髓抑制，其中3/4 度粒细胞缺乏为26.7 %，贫血为20 %。与前面的研究不同的是，该研究中约63.3 % 的患者二线治疗是序贯应用了S-1，却仍然有很好的缓解率，是否S-I 与紫杉醇的协同作用克服了耐药，具体机制有待于进一步的研究证实。由此，一些耐受性良好的两联方案应用于晚期胃癌二三线化疗中是可行的，但还需要Ⅲ期的随机研究进一步提供高级别的证据。

分子靶向治疗在胃癌二线治疗中的地位越来越受瞩目。血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)介导的信号和血管生成可以促进胃癌的发生发展。Ramucirumab 是一个完全人IgG1 单克隆抗体，VEGFR-2 受体拮抗剂，以防止配体和受体结合介导的途径活化内皮细胞。而2012 年一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究(REGARD)的公布开启了靶向药物进入二线治疗的时代[23]。该研究将ramucirumab 与安慰剂比较治疗经一线含铂类和(或)氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌。该研究结果达到主要研究终点，证实ramucirumab 可改善总生存(5.2 个月vs. 3.8 个月，P=0.047)，延长无疾病进展生存期。在其他预后因素多变量调整后Ramucirumab 组仍有生存获益(P=0.042)，且各个治疗亚组都有生存获益，应用Ramucirumab 治疗可以降低52% 的死亡风险。但与Ramucirumab 相关的生存利益在亚洲患者和那些来自美国，欧洲和澳大利亚患者之间相似。Ramucirumab 组比安慰剂组有较高的高血压病发生率(16% vs. 8%)，而其他不良事件的发生率在两组之间大多是相似的(94%vs. 88%)。Ramucirumab 与安慰剂对比的生存获益与前面两个二线细胞毒药物化疗与最佳支持治疗相比的Ⅲ期临床试验类似(中位生存5.3 个月 vs. 3.8 个月和5.2 个月 vs. 3.6 个月)，而且与Ramucirumab 相关的3 级或更高的不良事件发生率相比化疗药物更低。Ramucirumab 是第一个作为单药治疗一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者有生存获益的靶向药物。Fuchs 等[24]在对REGARD研究中的肿瘤组织进行VEGFR2(IHC)或者HER2(IHC 或FISH)和血清的VEGF-C、VEGF-D、sVEGFR1、sVEGFR 3 检测，以期能寻找与生存相关的生物标记物，但结果令人失望。还需要行进一步的分析，以确定其潜在的预测生物标记物。Ramucirumab 在作用机制上与细胞毒药物没有重叠性，而2014 年ASCO 报道RAINBOW 研究[25]显示Ramucirumab联合化疗药物在进展期胃癌二线治疗也有生存获益。这也是一项全球性安慰剂对照的双盲Ⅲ期临床试验，评估PTX 联合Ramucirumab 或安慰剂治疗转移性胃食管或胃腺癌一线铂和氟尿嘧啶为基础的联合化疗后出现疾病进展的疗效和安全性。结果显示：RAM+PTX 组的中位OS 是9.63 个月而PTX 组是7.36 个月(P=0.0169)。中位PFS 为4.40 个月和2.86 月，(P=0.0001)。ORR 分别为28% 和16%(P=0.0001)。3 级不良事件(AE)发生分别为：中性粒细胞减少(40.7%vs.18.8%)，白细胞减少(17.4%vs.6.7%)，高血压(14.1%vs.2.4%)，贫血(9.2%vs.10.3%)，疲劳(7.0%vs.4.0%)，腹痛(5.5%vs.3.3%)和乏力(5.5%vs.3.3%)。RAM PTX 组3.1% 发热性中性粒细胞减少的;PTX 组.2.4%。本研究达到了主要终点，AM+PTX 获得了有统计学意义的OS 提高2 个月，死亡风险下降19%;PFS 和ORR 也有统计学意义获益。基于抗VEGF 血管靶向药物Ramucirumab 在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果，在2014年NCCN 指南更新将RAM 单药治疗GC/EGJ 作为1 类推荐，同时将RAM 联合紫杉类治疗GC/EGJ 作为2A 类推荐，2015年推荐进一步升级将ramucirumab±紫杉醇作为晚期胃癌二线治疗的1 类优选方案。推荐的使用剂量：雷莫芦单抗8mg/kg，静脉注射，第1 天和第15 天给药，紫杉醇80mg/m2静脉注射，第1、8、15 天给药，以上治疗28 天为1 个周期。

另一个比较成功的靶向药物是阿帕替尼，这是由我国自主研发的一种口服的小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂。在2014 年ASCO 中，秦叔逵等[26]发表了阿帕替尼应用二线标准化疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期临床研究，非常令人瞩目。这一报道很好地重复出之前Ⅱ期研究的结果，不但证实了阿帕替尼的客观有效和安全性好，同时证明能够带来明显的生存获益。阿帕替尼组与安慰剂组相比疗效较好，客观有效率(ORR)分别为2.84% 和0.00%;mOS 明显延长(195 天 vs. 140 天，HR 0.71，95%CI 0.54~0.94，P<0.016)，mPFS 明显延长(78 天vs. 53 天，HR 0.44，95%CI 0.00~0.61，P<0.0001)。研究进一步证实了阿帕替尼治疗晚期胃癌病人的疗效和安全性，这是第一个在胃癌治疗中获得成功的小分子靶向药物，不同于其他的大分子药物，例如赫赛汀联合化疗治疗HER2 过表达的晚期胃癌是一线研究，Ramucirumab 治疗晚期胃癌是二线治疗，而阿帕替尼用于三线、四线甚至以后的研究，这部分病人的病期更晚，治疗上更加困难，研究能获得成功，是非常难得的。

拉帕替尼可以结合表皮生长因子受体(ERBB1)和HER2 (ErbB2)的胞内酪氨酸激酶结构域，阻断自磷酸化及其下游信号。TyTAN 研究[27]是第一个针对HER2 阳性进展期胃癌的二线治疗的随机开放的Ⅲ期研究。研究结果显示：拉帕替尼联合紫杉醇中位OS 为11.0 个月，而单纯紫杉醇8.9 个月(P=0.1044)，中位PFS(5.4 个月 vs. 4.4 个月)或TTP(5.5 个月 vs. 4.4 个月)，均无显著差异。拉帕替尼联合紫杉醇的ORR 高于单纯紫杉醇药物(比值比为3.85，P=0.001)。虽未达到研究终点，但亚组分析显示，在IHC3 组拉帕替尼联合紫杉醇疗效更佳，死亡风险下降41%(P=0.176)，而在IHC0/1 组未延长生存，这一点与ToGA 研究相似，在该研究中IHC0/1 患者占了35%，这可能掩盖了总体生存获益的原因。另外，在中国患者中联合治疗组的中位OS(9.7 个月vs. 7.6 个月)和PFS(7.2 个月vs. 4.7 个月)均明显延长，日本患者无统计学差异。日本亚组中，单纯紫杉醇治疗组的中位生存时间为14.6 个月，不但高于ITT 人群，而且比既往的研究中都要高，这可能得益于更高比例的后续治疗，也可以解释为何其中位OS 和 PFS 无统计学差异。另一项关于拉帕替尼联合卡培他滨的Ⅱ随机研究因为可能无法达到研究终点而提前终止，所以关于ERBB1 和HER2 靶点小分子TKI 的治疗还需要进一步的研究[28]。

PD-1 为负性共刺激受体，主要表达在激活的T 细胞表面，当PD-1 与其配体PD-L1、PD-L2 结合后可抑制效应T 细胞功能，肿瘤表面及巨噬细胞表面表达PD-1 可抑制免疫监视，肿瘤得以生长，抗PD-1 抗体药物Pembrolizumab 在多个瘤种上显示其临床疗效，并且已在多个国家获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤 。2015 年ASCO 上来自韩国的KEYNOTE-012 研究数据显示：Pembro 在PD-L1 阳性表达的晚期胃癌患者中具有疗效，ORR 22%，中位反应持续时间 40 周，中位生存期 11 个月，不良事件可控，值得行进一步研究[29]。

瑞戈菲尼(regorafenib)是一种口服的多激酶抑制剂，可作用于血管生成(VEGFR1-3，TIE-2)，肿瘤微环境(PDGFR-β，FGFR)，和肿瘤发生(RAF，RET 及KIT)相关的激酶，在结直肠癌和GIST 显示出抗瘤活性 。INTEGRATE 研究[30]是一项随机双盲安慰剂对照的瑞戈菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的Ⅱ期研究，2015 年ASCO 公布了AGITG 研究的最终结果和亚组分析显示：相对安慰剂，瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS，但是对于OS 并没有观察到延长的趋势 。虽然在所有的区域以及其他亚组都是获益的 但是不同的地区患者在PFS上的获益是有差别的，特别是韩国患者的获益明显高于其他国家;瑞戈菲尼安全性和耐受性良好。瑞戈菲尼在晚期胃食管癌Ⅲ期临床研究已经获批。

另外，也有少数研究探讨了其他的靶向药物在进展期胃癌二线治疗中的地位，但都是阴性结果。2013 年发表在JCO的GRANITE-1 研究[31]，对比了Everolimus(依维莫司)和安慰剂联合最佳支持治疗在经治的进展期胃癌的随机双盲的Ⅲ期研究。mTOR 是一调节细胞生长、增殖和血管生成的关键蛋白激酶，依维莫司是mTOR 抑制剂。656 例患者入组，结果显示：依维莫司组中位OS 为 5.4 个月，安慰剂组为4.3 个月，(风险比0.90，P=0.124)。中位PFS 分别1.7 个月和1.4 个月(风险比0.66，)。常见的3/4 级不良事件包括贫血，食欲下降和疲劳，依维莫司并没有显著提高晚期胃癌总生存率。但在2015 年ASCO 报道的一项Ⅱ期研究显示[32]，在pS6Ser240/4 表达阳性的一线治疗失败的胃癌患者中，应用依维莫司比未加选择的患者有更好的疗效，临床缓解率达59%，中位PFS 2.6 个月，中位OS 5.8 个月。预示在一些特定人群依维莫司可能会有更好的效果。另一项依维莫司联合紫杉醇的随机双盲多中心的二线治疗进展期的Ⅲ期研究正在进行中。Ramesh K[33]在今年ASCO 中也报道了MK-2206 二线治疗晚期胃癌及胃食管交界癌的临床研究。PI3K/Akt/mTOR 信息传导路径在胃及胃食管交界癌中经常被激活，MK-2206 是一种AKT 的变构抑制剂。研究结果显示，虽然MK-2206 表现出了良好的耐受性及一定的疗效(RR 2%，OS 5.0 个月)，但是与其他二线单药(伊立替康，多西他赛，ramucirumab)相比较并未获得明显的优势，且该研究并未达到OS 6.5 个月的预设研究终点。Steven J 等[34]也在2014 年ASCO 报道了随机Ⅱ期研究，紫杉醇加或不加Cixutumumab 用于二线治疗转移性食管和食管胃交界癌。Cixutumumab 是抗IGF-IR 的单克隆抗体，研究纳入了94 名腺癌或鳞状细胞患者，随机分为两组。A 组为紫杉醇组，B 组为紫杉醇加入Cixutumumab。研究结果显示A，B 两组对比mPFS 为2.6 个月vs. 2.3 个月;mOS 为6.5 个月vs. 6.4 个月。研究者发现在紫杉醇中加入Cixutumumab 患者耐受性良好，但是并不提高临床疗效。

AZD4547 是一个有效的选择性FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3受体酪氨酸激酶抑制剂，并且对于阻止FGFR4、IGF1R 和KDR 也有明显的活性。进展期胃癌中FGFR2 扩增发生率为5%~10%，染色体异质性大于20%，AZD4547 可以诱导FGFR2 扩增的肿瘤消退。SHINE 研究[35]旨在评估AZD4547 在FGFR2 扩增或异质性的进展期胃癌患者的疗效和安全性。AZD4547 耐受性良好，通过FISH 检测存在FGFR 扩增或突变的患者使用AZD4547 或紫杉醇治疗后PFS 无统计学差异，但基于非计划分析的结果，SRC 和阿斯利康公司认为这个研究可能不会达到预期的AZD4547 优效于紫杉醇的主要研究终点，因此这个研究提前终止了入组。

2015 年一项 meta 分析进一步确证了晚期胃癌二线治疗可降低死亡风险(HR=0.78)，其纳入了前面提到的5 个大型胃癌二线治疗的临床研究共计1417 例患者，包括3 个关于细胞毒药物(伊立替康和多西他赛)和2 个靶向药物(雷莫卢单抗和依维莫司)的试验，化疗与靶向治疗分别降低死亡风险的HR 为0.642 和0.855。更进一步确定了晚期胃癌二线治疗的地位，无论是细胞毒药物还是靶向药物都可以延长患者的生存期，且耐受性良好[36]。Fuchs 等[37]在对REGARD 和RAINBOW 两项Ⅲ期的临床研究进行影响生存预后因素的综合分析发现，可根据12 项预后因素(如腹膜转移、一线治疗失败时间<6 个月、PS≥1、肿瘤低分化、碱性磷酸酶增高、低蛋白、乳酸脱氢酶增高等)对患者进行风险分层，以帮助患者进行临床决策并有利于进一步的临床研究。

虽然胃癌二三线治疗取得了很大的进步，但与转移性结直肠癌等治疗现状相比仍有较大差距。因此在胃癌二线治疗领域中，需要探寻新的思路，希望能够根据胃癌临床病理学特征型及分子分型的进展，选择可以从化疗中获益的人群;对于靶向治疗，需要进一步探寻疗效及不良反应的预测标志物来进行个体化治疗。

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